今回は、「自閉性障害(autistic disorder: AD)に対するblonanserinの有効性について」です。

私の論文から一部抜粋しています。

自閉性障害(autistic disorder: AD)は対人相互反応における質的な障害，コミュニケーションの質的な障害，行動，興味，活動の限定された反復的で常同的な行動によって特徴づけられる疾患である。ADの行動上の障害として興奮性があり，他者への攻撃性，自傷行為，癇癪，気分易変性などの症状として出現する場合がある。ADに対する治療の中心は療育的アプローチであり，早期から療育を行い，ADの疾患特性を理解した上で学校や家庭の環境調整することが最も重要である。しかし，療育的な関わりや環境調整を行っても興奮や癇癪が強く学校や家庭での適応が困難となる場合には，薬物療法も治療選択肢の一つであると考えられる。しかし薬物療法は対症的なアプローチであり単独では有効ではなく，療育的アプローチと併用していく必要がある。
Risperidone(RIS)とaripiprazole(APZ)は小児(6-17歳)のADにおける興奮性（他者への攻撃性，自傷行為，癇癪，気分易変性を含む）の治療に対してU.S. Food and Drug Administration(FDA)で承認を受けており、本邦においても保険適応を受けている。また，その他の第2世代抗精神病薬(second-generation antipsychotics: SGA)では，quetiapine(QTP)やolanzapine(OLZ)がオープン試験において児童や思春期のADにおける興奮性に対して使用され有効性が報告されている。また，Blonanserin(BNS)は本邦において症例報告にて自閉性障害の興奮性に対する有効性が報告されている。
Blonanserin(BNS)は本邦で開発された新規抗精神病薬(novel atypical antipsychotic agent)であり,ドパミンD2(dopamine D2)及びセロトニン5-HT2A(serotonin 5-HT2A)受容体を強力に遮断する。小児ADに対するBNSの有効性については症例報告が報告されているのみである。
今回我々は当院児童精神科外来を受診しておりADの易刺激性に対してBNSによる治療を受けた患者を後方視的に調査し，BNSの有効性と安全について検討した。

海外においてADの興奮性に対するSGAの有効性は多数報告されている。RISは二重盲検比較対照試験において有効性が報告されており，FDAに承認されている。また，OLZ，QTP，に関してはオープン試験において有効性が報告されている。BNSは症例報告にて有効性が報告されている。APZに関しては海外においてADの興奮性に対してFDAに承認されており，プラセボ対照二重盲検比較試験において有効性が証明されている。
BNSは本邦で開発された新規抗精神病薬であり,ドパミンD2及びセロトニン5-HT2A受容体を強力に遮断する。また，ドパミンD1，セロトニン5-HT2C，アドレナリンα1，ヒスタミンH1，ムスカリンM1受容体遮断作用は弱く，受容体の選択性が高いという薬理プロフィールを持つ。ブロナンセリンは他のSGAと異なり，セロトニン5-HA2AよりドパミンD2受容体への親和性が高いという特徴を有する薬剤である。他のSGAに認められるヒスタミンH1，ムスカリンM1，アドレナリンα1，セロトニン5-HT2Cといった受容体への親和性は低いため，それらの受容体に起因する体重増加，過度の鎮静，消化器系障害，起立性低血圧などの副作用のリスクは低いと考えられている。国内で実施されたRISを対照に多施設共同無作為化二重盲検比較試験では，有害事象の発現はRISと同等であり，SGAで問題となる錐体外路系症状，糖尿病性昏睡・ケトアシドーシス，QT延長のリスクはRISとほぼ同じで，アカシジアや易興奮性の発現はBNSが高かったが，血中プロラクチン増加，体重増加，食欲亢進，起立性低血圧のリスクはRISより低かった。以上よりBNSはRISと同等の有効性とやや異なる安全性プロフィールを有している。
我々の研究においてもBNS投与によりABC-Iスコアが12.9±17.2(治療開始時)から7.2±9.7(評価期間終了時)に著しく減少しており，統計学的に有意差を認めた(P=0.019)。また副作用に関して本研究では，傾眠1名(20.0%)のみ副作用を認めた。しかし重篤な副作用の出現は認めなかった。また副作用出現による治療中止もなかった。前投薬からの切り替えは2症例であり，2症例ともにRIS投与により過鎮静を生じたためにBNSへ切り替えを行った。切り替え後過鎮静は生じていない。このことは，BNSが他のSGAに認められるヒスタミンH1，ムスカリンM1，アドレナリンα1，セロトニン5-HT2Cといった受容体への親和性は低いため過鎮静が少ないためと考えられる。
ADの中核症状である対人相互性の障害、コミュニケーションの障害，想像力の障害とそれに基づく行動の障害に対する治療の中心は療育であり、BNSを含む抗精神病薬は直接的に有効ではない。しかし癇癪、易怒性、気分易変性などの症状があると、本症例でも認められたように学校や家庭で指示が入りずらくなったり、友だちとのトラブルや順番を待てないなどのルールを守れないことから集団行動をとることが困難になることがある。特に癇癪が強い場合には友だちとのトラブルに発展しやすく、集団での不適応を起こすことが多い。集団での適応が困難になれば、当然学校や施設での療育はできなくなる。しかし，これらの症状が薬物療法で軽減し学校や施設で集団行動がとれるようになることで、本人に対する療育を含めた継続的な支援をつづけていくことができる。また、興奮、自傷、パニックなどの症状がある場合には家庭で保護者が本人から目を離すことができず疲弊してしまい治療的なかかわりができなくなってしまう場合もある。これらの症状が軽減することで保護者の負担を減らすことができ、家庭で保護者から本人への療育的アプローチも行うことができる。ADに対する療育的アプローチは療育施設や学校で行うだけではなく、家庭も療育の重要な場所である。保護者にADの疾患特性を理解させることで，家庭でも療育的アプローチを継続して行うことが重要である。そのためには本人が落ち着いて家庭で生活できるようにし，保護者の負担を軽減する必要がある。このようにADに対する抗精神病薬の投与は、症例に合わせて適切に使用するのであれば学校、療育施設、家庭での療育的アプローチをスムーズに行うことができるようになり、ADの中核症状に対する治療を継続して行うことができる。つまり、抗精神病薬の単独での使用は効果的ではなく、療育的アプローチと併用することでADの治療において有効であると考えられる。

まとめ
本研究は当院児童精神科受診した外来患者の中でADと診断されBNSを投与した患者を対象としてBNSの安全性と有効性を検討した最初のpilot studyである。その結果，すべての患者においてABC-Iスコアの改善が認められた。そして，20.0％の患者に副作用が出現したが，重篤な副作用は認めなかった。ADの治療には本人に対する療育，家族のサポート，地域との連携などさまざまなアプローチが必要であるが，これらのアプローチだけでは日常生活に困難が生じている場合には、ADの周辺症状である興奮性に対して薬物療法を行うことは重要な治療法の一つであると考えられる。しかしADに対してBNSを含めた抗精神病薬の投与を行う場合には，抗精神病薬の投与はあくまでも対症療法であること，慢性的な投与は心血管系副作用や代謝系副作用などが起こり身体に悪影響を与える可能性があることを常に意識し慎重に使用する必要がある。薬物療法をより安全に行うためにはエビデンスの蓄積が重要であり，そのためにはAPZのみでなく過鎮静や錐体外路障害などの副作用が少なく，身体への影響が少ない抗精神病薬の有効性や安全性について検討する必要がある。今後小児ADに対するBNSやその他の抗精神病薬の有効性や安全性を証明するためには，症例の蓄積，さらには前方視的な比較対照試験が必要である。


例えばAD+ADHDというケースがあった場合、ADHD症状に対しコンサータやストラテラなどのADHD治療薬を使用すると、いらいらがひどくなってしまうことがある。やはりADHD単独疾患でない場合、つまりはADHD+ASDの場合には内服の選択には注意が必要である。そのような場合には、RIS、APZなどを易刺激性に対し利用するのも一つの選択肢にいれるべきである。そしてAZP、RISで効果不十分、ないしは副作用があった場合に非鎮静系抗精神病薬であるBNSを使用することを少し考慮してもいいのではないかと考えます。

記事作成：加藤晃司（医療法人永朋会）
　　　　　専門：児童精神科（日本精神神経学会専門医、日本児童青年期精神医学会認定医、子どものこころ専門医）